二甲雙胍通過誘導(dǎo)代謝物N-乳酰苯丙氨酸(Lac-Phe)的產(chǎn)生來發(fā)揮降低食欲和減肥的作用，這為新型減肥藥物的開發(fā)提供了新的見解。

二甲雙胍是一種廣泛使用的抗糖尿病藥物。除了降糖作用外，許多臨床研究也證明了二甲雙胍可以減輕體重。全球有超過1.5億人服用二甲雙胍，來降低2型糖尿病(T2D)患者的血糖和體重。二甲雙胍對體重的影響似乎與食物攝入的抑制有關(guān)，而不是與營養(yǎng)吸收或能量消耗的變化有關(guān)。然而關(guān)于二甲雙胍介導(dǎo)食欲和抗肥胖作用的確切分子機(jī)制仍存在爭議。

N -乳酰苯丙氨酸(Lac-Phe)是由肌肽二肽酶2(CNDP2)產(chǎn)生的代謝物，該酶通過酶促作用使乳酸和苯丙氨酸合成Lac-Phe。最近研究證明，給肥胖小鼠注射Lac-Phe 可抑制食欲，而且Lac-Phe 與經(jīng)常鍛煉的人的體重減輕有關(guān)。然而，Lac-Phe是否促進(jìn)二甲雙胍治療后抑制食欲的作用尚未得到研究。

Jonathan Z. Long團(tuán)隊(duì)先前的研究報(bào)道了一種血源性的運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)代謝物L(fēng)ac-Phe，它可以抑制食物攝入和體重。在本項(xiàng)研究中，Jonathan Z. Long研究團(tuán)隊(duì)首先通過體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證明，在服用二甲雙胍后增加了小鼠和人類中Lac-Phe的水平。然而二甲雙胍治療后循環(huán)乳酸沒有顯著增加，這表明該條件下，乳酸的潛在不同來源驅(qū)動(dòng)了Lac-Phe的生物合成。因此研究人員使用¹³C標(biāo)記的葡萄糖進(jìn)行代謝流分析，結(jié)果顯示，二甲雙胍誘導(dǎo)Lac-Phe增加的大部分(>80%)是m+3同位素，這與細(xì)胞內(nèi)乳酸(來自¹³C標(biāo)記的葡萄糖)對Lac-Phe生物合成的主要貢獻(xiàn)一致。這表明二甲雙胍通過糖酵解衍生的細(xì)胞內(nèi)乳酸量促進(jìn)Lac-Phe的生物合成。

此外，研究人員通過野生型(WT)小鼠CNDP2 基因敲除(CNDP2-KO)小鼠探究了Lac-Phe在二甲雙胍減肥作用中的關(guān)鍵作用。高脂飲食喂養(yǎng)8周后，WT和CNDP2-KO小鼠的體重沒有差異，在WT小鼠中二甲雙胍治療造成持久的食物攝入抑制，導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)總體重減輕；而在CNDP2-KO小鼠中，二甲雙胍卻幾乎沒有效果。這表明CNDP2-KO小鼠對二甲雙胍誘導(dǎo)的Lac-Phe增加具有耐藥性，也對二甲雙胍治療的抗肥胖作用具有耐藥性?？傊撗芯孔C實(shí)了Lac-Phe是二甲雙胍降低體重作用的關(guān)鍵介質(zhì)。

兩項(xiàng)研究共同表明 ，二甲雙胍通過誘導(dǎo)Lac-Phe的產(chǎn)生，發(fā)揮抑制食欲和減輕體重的作用，為二甲雙胍的減肥作用提供了機(jī)制解釋，也為開發(fā)新型、安全有效的減肥藥物奠定了基礎(chǔ)。

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