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    發(fā)現(xiàn)帕金森潛在治療新靶點(diǎn)，或有望全部治愈

    發(fā)布時(shí)間： 2024-05-16　　點(diǎn)擊次數(shù)： 736次

    帕金森?。≒D）是一種神經(jīng)退行性疾病，據(jù)統(tǒng)計(jì)目前已影響全球超過(guò) 1,000 萬(wàn)人，而我國(guó) 65 歲以上人群 PD 患病率就達(dá)到 1.6%～1.7%。帕金森病患者經(jīng)常出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)遲緩和僵硬等運(yùn)動(dòng)癥狀，以及便秘和睡眠障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀。此外隨著疾病嚴(yán)重程度增加，患者的握力也會(huì)逐漸下降。已經(jīng)成為繼腫瘤、心腦血管疾病之后威脅中老年人健康的第三大殺手。由于目前對(duì)疾病的病因和治療方法尚未明確，經(jīng)典的藥物或手術(shù)治療并不能從根本上阻止疾病進(jìn)展，所以探索新的疾病機(jī)制和治療靶點(diǎn)迫在眉睫。


    2024 年 4 月份，渥太華大學(xué)等研究機(jī)構(gòu)合作在著名期刊 Cell Death & Diseae 發(fā)表創(chuàng)新成果Genetic and pharmacological reduction of CDK14 mitigates synucleinopathy，第一次發(fā)現(xiàn)細(xì)胞周期蛋白激酶 CDK14 能夠減輕 α 突觸核蛋白的病理聚集，可作為帕金森病的潛在治療靶點(diǎn)，為理解帕金森病的發(fā)病機(jī)制和藥物開(kāi)發(fā)提供新的方向。


    疾病研究怎么做？課題思路解析

    如何建立帕金森病小鼠行為模型？

    α 突觸核蛋白是與帕金森病病理學(xué)相關(guān)的關(guān)鍵蛋白質(zhì)。α 突觸核蛋白高度磷酸化以及異常聚集形成的神經(jīng)元內(nèi)包涵體，也稱路易體（LB），是疾病發(fā)生發(fā)展的罪魁禍?zhǔn)?，?dǎo)致神經(jīng)毒性和神經(jīng)退行性病變。在疾病研究中，注射 StressMarq 的小鼠源 Alpha 突觸核蛋白前體原纖維或人源 Alpha 突觸核蛋白前體原纖維，可導(dǎo)致小鼠大腦黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元的損失（這是帕金森病的決定性特點(diǎn)）并伴有輕度運(yùn)動(dòng)障礙，進(jìn)而模擬 PD 患者的行為學(xué)特征。值得一提的是，給小鼠注射野生型 α 突觸核蛋白原纖維，握力測(cè)試中前肢也會(huì)出現(xiàn)無(wú)力的癥狀。


    鑒定疾病發(fā)生發(fā)展的潛在靶點(diǎn)

    先前的研究使用混合 RNA 干擾（RNAi）篩選來(lái)研究果蠅中「可靶向的」α 突觸核蛋白修飾因子，并將 CDK14 確定為一個(gè)潛在的驅(qū)動(dòng)因子。隨后開(kāi)展探究是否 CDK14 的遺傳和藥理學(xué)抑制可以減少小鼠和人類模型中的 α 突觸核蛋白病理特征和帕金森病表型。


    既往研究表明 CDK14 和 α 突觸核蛋白基因（SNCA）在小鼠大腦中，特別是海馬體和黑質(zhì)（SN）中具有相似的基因表達(dá)模式。為了研究 CDK14 基因沉默在 α 突觸核蛋白病中的作用，研究者給 CDK14 缺失的小鼠注射 StressMarq 的小鼠源 Alpha 突觸核蛋白前體原纖維或人源 Alpha 突觸核蛋白前體原纖維以建立帕金森病小鼠行為模型。研究發(fā)現(xiàn) CDK14 基因沉默減輕了黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元的損失，并防止小鼠出現(xiàn)握力等行為缺陷。以此表明，CDK14 是帕金森病的潛在靶點(diǎn)。


    CDK14 影響帕金森疾病進(jìn)展的內(nèi)在機(jī)制？

    1. CDK14 基因沉默可減少磷酸化 α 突觸核蛋白的病理聚集

    研究表明磷酸化形式的 α 突觸核蛋白（特別是 ps129）可促進(jìn) LB 形成。通過(guò)與健康人群比較，在帕金森病患者中發(fā)現(xiàn)這種病理標(biāo)志物的水平明顯升高。檢測(cè)實(shí)驗(yàn)中所有鼠腦區(qū)域的 pS129 α 突觸核蛋白陽(yáng)性細(xì)胞，發(fā)現(xiàn) CDK14 基因沉默減少了 ps129 α 突觸核蛋白的病理聚集現(xiàn)象。此外，從攜帶帕金森病相關(guān)突變（A53T）的患者身上提取的多巴胺能神經(jīng)元中，研究者也觀察到了這種保護(hù)作用。


    進(jìn)一步對(duì) α 突觸核蛋白前體原纖維誘導(dǎo)的 PD 小鼠模型的大腦區(qū)域進(jìn)行檢測(cè)，驚奇地發(fā)現(xiàn)了相比于野生型小鼠，CDK14 基因沉默的小鼠中遠(yuǎn)離 α 突觸核蛋白注射部位的區(qū)域，其 α 突觸核蛋白病理聚集現(xiàn)象明顯減弱，而注射端沒(méi)有受到影響。這表明 CDK14 的缺失減少了 α 突觸核蛋白的細(xì)胞間傳播從而抑制病理性聚集擴(kuò)散。


    2. CDK14 藥理學(xué)抑制可降低 α 突觸核蛋白

    最后，研究人員評(píng)估了 CDK14 的藥理學(xué)抑制劑是否與 CDK14 基因消除具有相同的效果。研究人員采用了共價(jià)抑制劑（FMF-04-159-2）處理人類神經(jīng)元，發(fā)現(xiàn)經(jīng) CDK14 抑制劑治療的人類神經(jīng)元其總 α 突觸核蛋白水平呈劑量依賴性降低。對(duì)于體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，采用了過(guò)表達(dá)具有 PD 相關(guān)突變（A53T）的人 α 突觸核蛋白的轉(zhuǎn)基因小鼠模型。由于該模型只攜帶小鼠 SNCA 的部分等位基因，因此僅表達(dá)人類突變體 α-突觸核蛋白，排除了所有其他 α-突觸核蛋白的表達(dá)。結(jié)果顯示 CDK14 抑制劑能夠降低人類 α 突觸核蛋白（突變的 A53T）蛋白水平，而不會(huì)給小鼠帶來(lái)任何不良應(yīng)激或疼痛。


    廣泛用于帕金森病小鼠模型研究的 StressMarq 相關(guān)產(chǎn)品

    α 突觸核蛋白基因（SNCA）的基因倍增和點(diǎn)突變（A53T）可導(dǎo)致 α 突觸核蛋白過(guò)度表達(dá)和磷酸化，從而導(dǎo)致神經(jīng)毒性。因此，降低 α 突觸核蛋白的總水平和磷酸化是治療帕金森病的一種有潛力的治療策略。研究通過(guò)在小鼠模型中注射 StressMarq 的小鼠 Alpha 突觸核蛋白前體原纖維或人源 Alpha 突觸核蛋白前體原纖維，重現(xiàn)帕金森病的病理和行為特征。利用細(xì)胞周期蛋白激酶 CDK14 基因沉默和藥理學(xué)抑制的方法，證明抑制 CDK14 激酶具有神經(jīng)保護(hù)作用并防止磷酸化 α 突觸核蛋白病理性聚集，使帕金森病小鼠模型避免出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)缺陷?？傊搜芯勘砻饕种?CDK14 是治療帕金森病的臨床可行方案。


    StressMarq 生產(chǎn)一系列用于神經(jīng)退行性疾病研究的單體、寡聚和纖維狀小鼠和人類 α 突觸核蛋白結(jié)構(gòu)。A53T 錯(cuò)義點(diǎn)突變（第 53 個(gè)氨基酸的丙氨酸被蘇氨酸取代）與早發(fā)性帕金森病有關(guān)。StressMarq 的人源 A53T 突變阿爾法突觸核蛋白前體原纖維和單體攜帶這種臨床上重要的 A53T 突變。


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